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贏政做了秦王之后，呂不韋的權勢更大了。而且取得了“仲父”的稱號，他食封大邑万戶，還擁有上万名家僮，財富巨万。同時，為了擴大自己的影響，他又召集很多的門客，讓他們搜集史料，最后輯成了《呂氏春秋》。

趙太后在先前被呂不韋送給子楚之前和呂不韋很要好，現在雖然地位尊貴，但子楚已經死去，守寡時間一長，便和呂不韋又重新走到了一起。此時，秦始皇已經長大，呂不韋也害怕她和太后私通的事被發覺，引來殺身之禍，于是便給趙太后找了個替身，這就是，讓他冒充宦官進宮，在淨身時趙太后買通了執行的人，讓這個假宦官進去供趙太后享樂。

這樣，在秦始皇的身邊有了兩個對他政權构成威脅的人，一個是呂不韋，一個就是嫪毐。在秦王八年，即公元前239年，秦始皇滿二十一歲，依照秦國的舊制，第二年要舉行加冠禮，然后就可以親政了。而呂不韋和嫪毐卻在此時向他示威：呂不韋公開拿出了《呂氏春秋》，嫪毐則依仗趙太后的勢力，私自分土封侯。秦始皇在挑舋面前不動聲色，而是按計划舉行了加冠禮，而嫪毐卻等不及了，他想乘机叛亂，殺掉秦始皇，結果被早有防備的秦始皇平息，自己被捉，最后處以車裂酷刑，誅滅三族。他的同党被誅殺的有二十多人，牽連的多達四千多家。趙太后和嫪毐生的兩個私生子也被殺，趙太后則被軟禁起來，經過群臣的勸說，秦始皇親自把母親接回咸陽。

除掉嫪毐的第二年，秦始皇又免掉了呂不韋的相國，赶出咸陽，讓他到自己的封地洛陽。兩年后，秦始皇為了避免呂不韋和其他國家串通作亂，派人給呂不韋送去絕命書，信中對呂不韋大加斥責：“你對秦國有什么功勞，卻能封土洛陽，食邑十万？你和秦國又有什么親緣，卻得到仲父的稱號？你快給我滾到西蜀去吧！”呂不韋知道自己去也是最后難免一死，干脆服毒自殺了。