公元前６６年初的一天，羅馬舉行公民大會，保民官馬尼利烏斯提出一個提案：任命龐培擔任同本都國王米特拉達斯六世作戰的統帥，取代已取得重大戰果的魯庫魯斯，並接管其軍隊。
“這不是明顯搶奪別人的功勞嗎？”
“這次東方之行可是個有名有利的美差啊！”
盡管人們議論紛紛，大會最終通過了這一提案。
滿心歡喜的龐培來到東方，他先同本都國王談判，要求本都無條件投降，遭到拒絕，於是他指揮大軍展開圍攻，在幼發拉底河上游擊潰了米特裡達提六世的軍隊。不久，僥倖逃脫的米特拉達特斯六世服毒身亡，龐培勝利結束了米特裡達提戰爭，戰後他把比提尼亞和本都合並為羅馬行省，又把敘利亞變成羅馬行省，還在小亞細亞、巴勒斯坦各處活動，進行干涉，在加拉太等地扶植了新國王，使東方一些國家處於羅馬的奴役之下，龐培成為東方一些國家的“王中之王”，權力和威望達到了頂峰。
滿載著東方的戰利品，龐培返回羅馬。由於元老院不滿意他在東方擅自將行省包稅權給予騎士，更害怕他利用自己的影響實行獨裁，元老院用了近一年時間才為龐培舉行了凱旋式，龐培請求元老院批准他在東方實行的各項措施，並分配給他的老兵土地，遭到元老院的拒絕，龐培大為惱怒，開始同元老院對抗。公元前６０年，他與愷撒、克拉蘇秘密結成“三頭同盟”。
這一天，羅馬城中舉行了一個規模盛大的特殊婚禮。年近５０歲的龐培挽著一個１４歲少女走向了神廟。
“是龐培的女兒出嫁嗎？”
“不是。是老龐培結婚。那個小姑娘是他的新娘。”“什麼？他又把誰家的孩子搶到手了？”
“別胡說。那是凱撒的女兒。”
為了與愷撒更好地勾結和利用，龐培娶了愷撒的女兒尤裡婭。
“三頭同盟”是三人為了各自利益，為了實現個人獨裁而組成的臨時結合體。公元前５３年克拉蘇死於帕提亞戰爭，宣告了“三頭同盟”的結束。龐培和愷撒的關係也因尤裡婭的死去而破裂。兩人之間爭奪獨裁權力的內戰勢在必發。
羅馬政局動盪不安，元老院急於要鎮壓日益增長的對抗情緒，平定騷亂。由於懼怕愷撒在騎士和平民中的巨大影響，元老院不得不與龐培暫時和解，言歸於好。授權龐培為唯一的執政官，任期兩個月，其權力幾乎和“狄克推多”（獨裁者）相似。
龐培上任後，迅速從各地調集軍隊鎮壓平民暴動。他又利用職權，把鋒芒指向愷撒，阻止愷撒延長高盧部督的任期，限於公元前４９年３月任滿解職。龐培和愷撒終於公開決裂。公元前４９年１月，新的內戰帷幕拉開，元老院宣布全國處於緊急狀態，宣布愷撒為人民公敵。龐培把愷撒的擁護者和兩名保民官驅逐出城。愷撒以“保衛人民擁有權力”為名，渡過盧比孔河，迅速逼近羅馬。尚未完成徵兵工作的龐培，只得倉皇封閉國庫，和一些元老逃亡巴爾幹。
龐培聯絡起他的海上部隊和隸屬於羅馬的東方各國國王、部落貴族，在希臘集合起了１１個軍團，７０００名騎兵以及由６００艘戰艦組成的艦隊，企圖發起反攻。
愷撒在鞏固了政權，肅清了西班牙等地龐培的勢力後，也組織起了大軍，公元前４８年，開始了與龐培爭奪東方行省的戰爭。
起初，龐培軍隊佔據優勢，在著名的季拉基烏姆戰役中，兩次大敗愷撒，打擊了愷撒軍隊的士氣。
公元前４８年８月，龐培和愷撒在法薩盧進行了最大也是最後一次決戰。
隆隆的戰鼓在原野上響起，龐培集中所有的騎兵衝擊愷撒的騎兵。愷撒看到情況緊急，立即向早已埋伏的３０００名步兵發出進攻信號。埋伏兵突然出擊，舉起長矛向龐培騎兵臉上猛刺，龐培的騎兵驚惶失措，陣形大亂，龐培左翼軍潰敗，其它的軍團，看到左翼向後敗退，也軍心動搖。愷撒大軍乘機全面進攻，龐培全軍覆滅。
在侍衛的掩護下，龐培從亂軍叢中逃出。他逃向埃及想尋得一個藏身之所。公元前４８年９月２８日，就在龐培乘坐的小船靠岸時，埃及國王托勒密十二世的侍從揮劍刺向他的脊背，結果了龐培的性命。
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